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    阿爾茨海默病新藥研發的21世紀
     

     剛剛在去年經歷了“重生”后的渤健(Biogen)阿爾茨海默病新藥阿杜卡奴抗體(aducanumab)再遇重挫——11月7日,美國食品藥品管理局(FDA)針對aducanumab召集的外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會會議上,委員會專家幾乎全面否定了該藥。

     
    這一結果,與此前FDA審評背景文件顯示出對aducanumad批準的強烈支持相差甚遠,給原本就困難重重的阿爾茨海默病新藥研發再次潑了一盆冷水。
     
    阿爾茨海默病新藥研發的21世紀,除了失敗,還剩下什么?
     
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    阿爾茨海默病是一種多發生于老年和老年前期,以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變。
     
    國際阿爾茨海默病協會(ADI)發布的《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示,每3秒鐘,全球就有一位癡呆癥患者產生。全球目前至少有5000萬的癡呆患者。到2050年,這個數字預計達到1.52億。其中,約60~70%為阿爾茨海默病患者。
     
    然而,面對日漸增多的患者人群,目前可用的阿爾茨海默病臨床治療藥物仍停留在近20年前。
     
    事實上,多年來,全球藥企投入了巨大的經費進行阿爾茨海默病藥物的研發,然而大部分以失敗告終。
     
    2013年,輝瑞放棄了抗體bapineuzumab的研發;2016年底,禮來的solanezumab在第三階段試驗中未能超過安慰劑的療效;2017年初,默克承認BACE抑制劑verubecestat“幾乎沒有發揮作用”,遂取消二次嘗試;強生公司針對BACE抑制劑atabecestat的試驗也于2018年5月被擱置……
     
    值得注意的是,2019年3月,渤健和衛材也曾一度因為臨床效果不理想,宣布終止aducanumab的Ⅲ期臨床試驗。這直接導致了渤健股價暴跌26%,市值損失超過150億美元。
     
    據美國藥品研究與制造商協會(PhRMA)發布的報告《阿爾茨海默病藥物研發:挫折和墊腳石》顯示,1998~2017年期間,全球已有146個阿爾茨海默病藥物在臨床中失敗,臨床失敗率高達97.3%。
     
    該報告指出,近年來,阿爾茨海默病領域新藥失敗的新聞上榜頭條比比皆是。患者、照料者、醫療保健提供者和研究人員都經歷了這些挫折所帶來的失望。
     
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    阿爾茨海默病治療藥物被認為是人類疾病研究史上最難攻克的領域之一,它的第一大難點就在于,從那些迷霧一般的病理特征當中,尋找發病機制,特別是孰為因孰為果。
     
    醫學界百年來針對阿爾茨海默病病因的研究,雖然發現了許多關于阿爾茨海默病的致病機理和相關靶點,如早期的“膽堿酯酶假說”“谷氨酸功能假說”,以及后來的“β-淀粉樣蛋白(Aβ)假說”“Tau蛋白假說”等,但仍然尚未完全揭示其涉及多個系統功能障礙的復雜致病機理。
     
    2019年甘露特鈉上市之前,全球獲批用于阿爾茨海默病臨床治療的藥物只有5款,即多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛以及多奈哌齊+美金剛復方制劑。這些藥物主要作用機制為膽堿酯酶(AChE)抑制劑或興奮性氨基酸受體(NMDA)拮抗劑,只能減緩癥狀,而無法徹底治愈疾病。
     
    進入21世紀以來,全球各大公司的研發管線幾乎都圍繞“β-淀粉樣蛋白假說”和“Tau蛋白假說”這兩個理論基礎進行開發,但由于失敗案例實在太多,尤其是BACE和Aβ這兩個靶點上的高失敗率,使得從學術到藥物臨床實驗對“β-淀粉樣蛋白假說”不斷提出質疑。
     
    然而,除了發病機制尚不明確,目前研究和治療阿爾茨海默病仍面臨著其它的獨特挑戰,包括:診斷困難、臨床前模型的局限性、缺乏有效的非侵入性生物標志物等等。
     
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    令人欣喜的是,面對如此無數的困難,阿爾茨海默病新藥研發的21世紀,除了失敗,還有創新。
     
    隨著針對單一機制開展的藥物研發紛紛失敗,多種機制、多種病因、多種模式齊頭并進的研發思路,正在發出更多的聲音,甚至逐漸形成一股趨勢。
     
    比如,微生物組對大腦的影響越來越受到關注,針對中樞神經系統疾病,研究人員的目光已逐步轉向腸道微生物或者腸道免疫特征與中樞神經系統之間聯系的研究。
     
    根據媒體最新報道,中國藥企綠谷制藥的阿爾茨海默病新藥甘露特鈉膠囊(九期一)已經正式啟動國際多中心Ⅲ期臨床試驗的患者入組工作,第一例患者篩選目前已順利完成。
     
    這款國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥,已于2019年底率先在國內上市,為廣大阿爾茨海默病患者提供了新的治療方案。
     
    此外,基因療法、新型檢測方法等研究成果,也在不斷給阿爾茨海默病患者帶來希望。
     
    今年8月,澳大利亞麥考里大學科研人員發現了一種基因療法,可修復小鼠因阿爾茨海默病造成的記憶損傷。這種基因療法可以激活腦內自然存在的一種名為p38伽馬的酶,以調節腦內Tau蛋白過度磷酸化,從而抑制阿爾茨海默病病情發展。
     
    而在今年4月第34屆阿爾茨海默病協會國際會議(AAIC)上發表的一項關于新型血液檢測的研究顯示,通過血液檢測一種被稱為P-tau217的tau蛋白,能夠在阿爾茨海默病癥狀出現20年前就發現磷酸化tau蛋白的水平異常,這意味著它可能成為阿爾茨海默病具有很高特異性的生物標志物……
     

    結語
     
    陰霾中有光明。面對全球上千萬名等待奇跡出現的阿爾茨海默病患者,創新也許是解決失敗的最好方法。
     
    正如《阿爾茨海默病藥物研發:挫折和墊腳石》報告指出的,阿爾茨海默病新藥研發領域的諸多失敗與挫折確實讓許多人失望,但同時也是至關重要的墊腳石,幫助推動對極其復雜的神經系統疾病的認識,提供新的線索,讓科學不斷前進。
     
    在21世紀剩余的幾十年中,我們期待著更多科學家用多維、開放和創新的思維,深入研究和全面揭示阿爾茨海默病作為一種復雜疾病的發生發展機制,為我們打開阿爾茨海默病的治愈之門。
     

    (2020/12/17 16:35:20  中國醫藥報    閱讀873次)

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